Uvod

Tumorji osrednjega živčevja so lahko primarni – vzniknejo iz možganskih celic, ovojnic, živcev ali žlez, ali pa sekundarni – metastaze, ki so se v možgane razširile iz drugih primarnih malignomov.

Primarni in sekundarni možganski tumorji so heterogene bolezni z različnimi izhodi. Obravnavamo jih z različnimi terapevtskimi pristopi. Gibljejo se v stopnjah od pilocitnega astrocitoma, ki je popolnoma neinvaziven, do glioblastoma, ki je visoko maligen in praktično neozdravljiv. Prav tako so lahko sekundarni možganski tumorji solitarni, rešljivi s kirurgijo ali radiokirurgijo, lahko so multipli, nedostopni kirurgu, radiorezistentni in kemorezistentni. Zaradi tega pristopamo k bolniku z možganskim tumorjem individualno. Primeri se obravnavajo na multidisciplinarnem konziliju, kjer se natančno razdelajo možne terapijske opcije. 

Epidemiologija

Incidenca primarnih možganskih tumorjev narašča zadnjih trideset let, še posebej pri starejši populaciji. Najpogostejši maligni možganski tumor je glioblastom z incidenco 3/100.000 prebivalcev. Pogostejši je pri moških, mediana incidence je v starosti 64 let.

Sekundarni možganski tumorji (metastaze CŽS) so desetkrat pogostejši kot primarni možganski tumorji. Pojavijo se pri povprečno 20 do 40 % vseh bolnikov, ki se že zdravijo zaradi rakave bolezni. Najpogosteje v možganih najdemo zasevke karcinoma pljuč, dojke, kolona, ledvice in malignega melanoma. 

Dejavniki tveganja

Večina primarnih možganskih tumorjev se pojavi sporadično. Od dejavnikov tveganja je dokazana le povezava med izpostavljenostjo ionizirajočemu sevanju in povečani verjetnosti za nastanek možganskih tumorjev.

Poleg tega je večja verjetnost za nastanek možganskih tumorjev pri redkih genetičnih sindromih, kot so nevrofibromatoza, Li-Fraumenijev ali Turcotov sindrom (5).

Klasifikacija možganskih tumorjev

V uporabi je klasifikacija tumorjev osrednjega živčevja World Health Organiation (WHO) Classification of Tumors of the Central Nervus System iz leta 2016, ki prvič uveljavlja molekularne parametre kot dodatek histologiji v definiciji mnogih tumorskih entitet.

Table 1: The 2016 World Health Organisation Clasification of Tumors of the Central Nervous System / SZO klasifikacija tumorjev osrednjega živčevja

Obstaja več kot 120 različnih primarnih možganskih tumorjev. Ko govorimo o onkološkem zdravljenju primarnih tumorjev osrednjega živčevja, pa v prvi vrsti mislimo na zdravljenje glialnih tumorjev. Glialni tumorji se lahko enostavno razdelijo na nizko maligne, gradusa I in II in visoko maligne, gradusa III in IV. Glialni tumorji gradusa I so rešljivi z operativnim zdravljenjem. Onkološko zdravljenje zahtevajo glialni tumorji gradusa II ali več.

Simptomi bolezni

Simptomatika je lahko generalizirana ali fokalna oz. v povezavi z lego tumorja. Simptomi primarnih malignih možganskih tumorjev ali metastaz progredirajo zelo hitro, govorimo o tednih ali kakšnem mesecu. Pri nizko malignih tumorjih simptomi lahko trajajo tudi več let, preden se bolezen diagnosticira. Odsotnost simptomov je značilna za male lezije brez okolnega edema.

Med generalizirane simptome sodijo: glavobol, slabost, bruhanje, motnje koncentracije, nevrokognitivni upad. Fokalni simptomi so lahko: epileptični napadi, ohromelost enega dela telesa, senzorični izpadi, disfazične težave, težave z vidom, koordinacijo gibov …

Slikovna diagnostika

Standardna metoda odkrivanja možganskih tumorjev je magnetna resonanca (MR) glave, brez in z gadolinijevim kontrastnim sredstvom. Vključuje T2 obtežene slike in T1 obtežene slike. Koristne informacije dobimo tudi od računalniške tomografije CT preiskave z jodovim kontrastnim sredstvom, ki pokaže kalcifikacije, specifične za določene tipe glialnih tumorjev. Aminokislinski PET (pozitronska emisijska tomografija) pomaga v iskanju metaboličnih vročih točk, ki so primerne za biopsijo.

Kirurgija

Kirurško zdravljenje je potrebno za diagnostične in terapevtske namene. Cilj je odstranitev čim večjega dela tumorja brez poslabšanja nevrološke simptomatike. Prevencija novih, trajnih nevroloških deficitov ima prednost pred radikalnostjo resekcije, saj je znano, da je glialne tumorje težko odstraniti in da le s kirurgijo niso ozdravljivi. Obseg resekcije je treba določiti s pooperativno MR, ki je indicirana v 24 do 72 urah po resekciji.

Radioterapija

Cilj radioterapije je izboljšati lokalno kontrolo bolezni, ohraniti funkcije ter izboljšati preživetje. Doza, frakcionacija ter čas začetka zdravljenja so odvisni od diagnoze, prognoze, starosti bolnika, statusa po Karnofskem in obsega resekcije. O standardni frakcionaciji govorimo, ko je dnevna frakcija 1,8-2 Gy. Obstajajo še druge sheme frakcioniranja – hipofrakcionirane sheme, ko je dnevna doza višja od standardne. V primeru sterotaktične radiokirurgije (SRS) se uporablja ekstremna hipofrakcionacija – tudi do 24 Gy v eni frakciji.

Obseva se področje rezidualne bolezni, vidne na MR T1 obteženi sliki, ki se imenuje gross tumor volume (GTV). Pri nizko malignih tumorjih GTV se določi glede na MR T2 obteženo sliko. GTV se poveča za 1,5 do 2 cm, kar predstavlja področje mikroskopske bolezni, ki se imenuje Clinical Target Volume (CTV). Tretji volumen, ki je ustvarjen zaradi možnosti napake in nastane ob nastavitvi bolnika ali premikanja CTV, se imenuje Planing Target Volume (PTV) in je geometrijska velikost CTV + 0,5 cm. Organi, ki se ščitijo, ker jih lahko poškodujemo z obsevanjem, so: optična živca, kiazma, retini, leči, možgansko deblo, kohleji in hipokampusi. Imenujejo se Organs at Risk (OAR). Danes to omogočajo nove moderne tehnike obsevanja, kot so Intensity modulated radiation therapy (IMRT), Volumetic modulated arc therapy (VMAT), Image-guided radiation therapy (IGRT), Stereotactic radiosurgery (SRS), Stereotactic frakcionated radiotherapy (SRT).

Stranski učinki po obsevanju

Akutni stranski učinki po obsevanju nastanejo zaradi poškodbe krvno-možganske pregrade in povečanja edema. Klinično se najpogosteje kažejo z glavobolom ali s poslabšanjem nevroloških simptomov. Pozni stranski učinek obsevanja je radiacijska nekroza. Pojavljati se začne po šestih mesecih. Razlikovanje med tumorskim progresom in radiacijsko nekrozo pomeni izziv v vsakdanjem delu.

Sistemsko zdravljenje

Citostatska kemoterapija je standard v zdravljenju malignih možganskih tumorjev. V široki uporabi je temozolomid, peroralni alkilirajoči citostatik z dobro penetracijo skozi krvno-možgansko pregrado z relativno malo stranskih učinkov. Najpogostejši stranski učinek je hematološka toksičnost – trombocitopenija, ki se pojavi pri približno 10 do 20 bolnikih. Zaradi pogoste limfopenije (selektivno pomanjkanje limfocitov T CD4+) so bolniki izpostavljeni tveganju oportunističnih infekcij s Pneumocystis jirovecii. Vsi bolniki med zdravljenjem s temozolomidom ob limfopeniji dobivajo profilakso s sulfmetoksazol trimetoprimom. Pogosti nehematološki stranski učinki so slabost, anoreksija in utrujenost. Temozolomid se aplicira konkomitantno med radioterapijo ves čas obsevanja, tudi konec tedna. Po zaključenem obsevanju se nadaljuje z rednimi mesečnimi aplikacijami. Drugi red zdravljenja predstavljajo nitrozo urea spojine – karmustin in lomustin. Povzročata več toksičnih učinkov, kot sta prolongirana levkopenija in trombopenija. 

Druge terapevtske možnosti vključujejo tarčna zdravila. V uporabi je bevacizumab, monoklonsko protitelo, ki zavira angiogenezo. Veže se na VEGF (vascular endotelial growth factor), s čimer zavira vezavo VEGF na njegove receptorje VEGF1 in VEGF2.

Imunoterapija kaže uspeh v zdravljenju številnih malignomov in je predmet raziskav v zdravljenju malignih možganskih tumorjev s še vedno neznano učinkovitostjo. 

Podporna terapija

Simptome možganskih tumorjev in stranske učinke zdravljenja je pogosto treba obvladovati s kortikosteroidi, antiepileptiki, antipsihotiki, antidepresivi, antikoagulantnimi zdravili …
Sledenje

Pri spremljanju bolnikov po in med zdravljenjem se uporabljajo slikovne in funkcionalne metode: MR glave s perfuzijo, MR spektroskopija in FET-PET CT. Intervali sledenja se razlikujejo glede na diagnozo. Maligne možganske tumorje (primarne ali sekundarne) spremljamo vsake tri mesece, benigne pa na šest do 12 mesecev. 

Prognoza

Najslabšo prognozo ima glioblastom, ki predstavlja 54 % vseh glialnih tumorjev. Le tretjina bolnikov preživi eno leto. Petletno preživetje je pod 5 %. Nova klasifikacija WHO jih deli na IDH1 – mutirane (10 %) ali sekundarne glioblastome, ki so vzniknili iz nizko malignih gliomov, in na giant cell glioblastome, gliosarkome in epiteloidni glioblastom. 50 % epiteloidnih glioblastomov ima BRAF mutacijo, vendar za zdaj brez vpliva na prognozo ali terapijo.

IDH1 mutirani imajo boljšo prognozo, večinoma so diagnosticirani pri mlajših bolnikih, srednje preživetje z zdravljenjem je 31 mesecev. Pri IDH1 – divjem tipu se bolezen večinoma pojavi po 55. letu, srednje preživetje z zdravljenjem je okrog 15 mesecev (WHO). Makroskopska kirurška resekcija izboljšuje preživetje v primerjavi z le biopsijo ali delno resekcijo. Radioterapija je standard v zdravljenju že od leta 1980. Kemoterapija s temozolomidom je standard v zdravljenju od leta 2005. Na zdravljenje s temozolomidom se boljše odzivajo metilirani tumorji (s prisotno metilacijo MGMT).

Anaplastični astrocitom predstavlja 6 % vseh gliomov. Petletno preživetje je 27-%. Zdravimo ga enako kot glioblastom.

Anaplastični oligodendrogliom je še redkejši maligni gliom, predstavlja manj kot 5 % vseh gliomov. Ima boljšo prognozo, in če je prisotna kodelecija 1p19q, se dobro odzove na kemoterapijo. Polovica bolnikov preživi pet let. 

Nizko maligne gliome gr II (astrocitomi, oligodendrogliomi, oligoastrocitomi) po operaciji danes večinoma zdravimo s kemoterapijo in radioterapijo, ker so rezultati raziskave RTOG 9802 pokazali daljše preživetje – s 7,8 leta na 13,3 leta. Če so prisotni dobri prognostični dejavniki, se lahko odločimo za sledenje. 

Meningeomi so poleg glialnih tumorjev najbolj pogosti tumorji osrednjega živčevja, vendar so zelo redko maligni. Pogosto so asimptomatski. Terapija je primarno kirurška, včasih je potrebna pooperativna radioterapija.

Meduloblastom je najpogostejši možganski tumor pri otrocih, večinoma je v malih možganih.

Zaključek

Tumorji osrednjega živčevja predstavljajo heterogeno skupino bolezni tako po etiologiji kot tudi po načinu in izidu zdravljenja. Gibljejo se v razponu od benignih, asimptomatskih tumorjev, ki jih ali sledimo ali zdravimo le kirurško, do zelo invazivnih, najbolj malignih tumorjev, ki so praktično neozdravljivi. Onkološko zdravljenje vključuje kirurgijo, radioterapijo in sistemsko terapijo. Pogosto je dolgotrajno, nemalokrat dosmrtno.

Individualni pristop in multidisciplinarna obravnava izboljšata potek zdravljenja in kakovost življenja bolnikov s tumorjem osrednjega živčevja.

Slika 1: Solitarna metastaza adenokarcinoma pljuč, stereotaktično obsevana julija 2015 s TD 20 Gy, postopen regres v petih letih sledenja, zadnja MR preiskava glave opravljena februarja 2020

Slika 2: Sodobna linearna pospeševalnika z možnostjo izvajanja večine modernih tehnik obsevanja

Slika 3: MR glave, T1 sekvenca + KS, glioblastom leve možganske hemisfere

Viri:

  1. David N.Louis, Arie Perry, Guido Reifenberger et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors f the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016; 131: 803–20
  2. Ellingson BM,Bendszus M,Boxerman J, et. al. Consensus recommendatoins for a standardized brain tumors imaging protocol in clinical trials. Neuro Oncol 2015;17: 1188-98
  3. Sanai N, Berger MS. Glioma extent of resection and its impact on patient outcome. Neurosurgery.2008; 62:753–764
  4. Cabrera AR; Kirkpatrick JP, Fiveash JB, et al. Radiation therapy for glioblastoma: Executive summary of an American Society for Radiation Oncology Evidence-Based Clinical Practice Guideline. Pract Raduat Oncol 2016; 6: 217–225
  5. Stupp R, Mason WP, Van den Bent MJ,et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.N Engl J Med 2005; 352:987-96
  6. Van den Bent MJ. Practice changing mature results of RTOG study 9802: another positive PCV trial makes adjuvant chemotherapy part of standard of care in low-grade glioma. Neuro Oncol 2014; 16(12):1570-4.