Uvod

Mielodisplastični sindromi (MDS) so klonske bolezni kostnega mozga, ki privedejo do neustreznega nastajanja krvnih celic. Bolezni so lahko pridobljene ali prirojene. MDS spada v skupino bolezni, pri katerih pride do  odpovedi kostnega mozga. Med te bolezni prištevamo še aplastično anemijo, paroksizmalno nočno hemoglobinurijo in Fanconijevo anemijo. V posameznih primerih te bolezni napredujejo do akutne mieloične levkemije (AML). Pojavnost bolezni se s starostjo povečuje. Večina bolnikov je ob ugotovitvi bolezni starejša od 60 let. Incidenca znaša 3-5/100.000, v starosti nad 70 let pa se poveča na 20/100.000. Pri večini bolnikov vzroka bolezni ne ugotovimo.

Klinična slika in diagnostika MDS

Najpogostejši znak MDS je anemija. Pojavi se postopno in se kaže kot napredujoča utrujenost in zadihanost ob naporih. Ob prisotnosti drugih kroničnih bolezni, so ti znaki lahko še bolj izraženi. MDS se lahko prezentira s krvavitvami in okužbami. Pogosto pa stanje ugotovimo tudi naključno ob pregledu krvne slike zaradi drugih obolenj. Opravimo krvne preiskave, predvsem za ugotovitev drugih vzrokov sprememb v krvni sliki, sideropenične anemije, megaloblastne anemije, anemije kroničnega vnetja,... Določimo raven eritropoetina, ki nam pomaga pri odločitvi zdravljenja z epoetinom. Za ugotovitev MDS moramo opraviti punkcijo kostnega mozga s citološkim pregledom in citogenetskimi preiskavami. V primerih z normalnim kariotipom lahko napravimo še naslednjo generacijo sekveniranja. Po opravljenih preiskavah MDS uvrstimo glede na klasifikacijo Svetovne zdravstvene organizacije iz leta 2016. Sledi ocena poteka bolezni po revidiranem mednarodnem točkovnem sistemu, R-IPSS. Glede na prognostično skupino bolnike razdelimo v skupini z malim in velikim tveganjem za napredovanje bolezni in jih temu ustrezno pričnemo zdraviti. R-IPSS nam poda mediano preživetje bolnikov. Bolniki z najbolj ugodnimi oblikami MDS imajo mediano obdobje preživetja 8,8 let, bolniki z MDS z zelo velikim tveganjem pa samo 0,8 let. Ocena preživetja nas vodi pri odločanju o načinu zdravljenja. V 30% iz MDS nastane AML, ki ima bolj neugoden potek od primarne AML.

Zdravljenje MDS z malim tveganjem

Pri manjšem delu bolnikov ob ugotovitvi bolezni zdravljenje ni potrebno in se odločimo za spremljanje. Ob poglabljanju anemije oziroma drugih citopenij pa pričnemo z zdravljenjem. Simptomatska anemija je najpogostejši problem pri bolnikih z MDS. Bolnike, pri katerih smo ugotovili bolezen z malim tveganjem, lahko zdravimo z epoetini ali transfuzijami. Poznamo več vrst epoetinov in podobnih bioloških epoetinov, katerih učinkovitost je med seboj primerljiva. Pri uvedbi zdravljenja z epoetini dosežemo odgovor pri 60% bolnikov. Anemijo lahko na ta način zdravimo več let, zdravljenje je z vidika bolnika bolj udobno, samo preživetje je primerjavi z zdravljenjem s transfuzijami daljše. Zdravljenje anemije pričnemo pri vrednosti hemoglobina v krvi pod 100 g/L, oziroma, če je prisotno drugo kronično stanje, ki se ob anemiji lahko poslabša, zdravljenje pričnemo tudi pri višjih vrednostih hemoglobina. Po drugi strani je zdravljenje s transfuzijami prav tako učinkovito. Njihova prednost je hiter popravek anemije in izboljšanja bolnikovih težav. Zdravljenje z rednimi transfuzijami privede do obremenitve in kopičenja železa v telesu. Za preprečevanje zapletov, ki so lahko izraženi v obliki srčnega popuščanja, uporabljamo kelatorje železa. Najpogosteje uporabljeni kelator je deferasiroks, ki ga uvedemo po prejetju 20 do 40 transfuzij. Uspešno zdravljenje z deferasiroksom ravno tako vpliva na podaljšanje preživetja bolnikov. Ob omenjenih zdravljenjih pa moramo biti pozorni tudi na sopojave. Pri zdravljenju z epoetini so to najpogosteje trombotični zapleti. Zdravljenje s transfuzijami lahko privede do akutnega poslabšanja srčnega popuščanja in prenosa nekaterih infekcijskih bolezni, ki se prenašajo s krvjo. Deferasiroks lahko povzroči poslabšanje ledvičnega in jetrnega delovanja. Potrebne so redne laboratorijske kontrole.

Preprečevanje levkopenije oziroma nevtropenije dosežemo z granulocitnim rastnim faktorjem (G-CSF), uporabljamo kratkodelujoči G-CSF (filgrastim) in dolgodelujoči G-CSF (pegfilgrastim, lipegfilgrastim). Zdravljenje najpogosteje izvajamo med zapleti z okužbami oz. za njihovo preprečevanje, redkeje pa je zdravljenje kronično. V zadnjem obdobju obstajajo poročila, da lahko zdravljenje trombopenije uspešno izvajamo z agonisti trombopoetinskih receptorjev. V ta namen imamo na razpolago dve zdravili: romiplostim in eltrombopag, ki sta obe pokazali učinkovitost v raziskavah. Zaenkrat je njihova uporaba v redni klinični praksi omejena.

MDS z delecijo 5q zdravimo specifično. Zdravilo lenalidomid je v monoterapiji indicirano za zdravljenje anemije pri odraslih bolnikih z mielodisplastičnim sindromom z delecijo 5q z majhnim ali srednjim-1 tveganjem, kadar so druge možnosti zdravljenja nezadostne ali neustrezne. Podatke o učinkovitosti lenalidomida pri sindromu 5q- poznamo iz več raziskav. V začetnih raziskavah so bolniki z anemijo prejemali lenalidomid 10 mg dnevno 21 dni vsake 4 tedne oz. kontinuirano. Median čas do odgovora je znašal 4,6 tedna, median porast hemoglobina pa 54 g/L. Pri 76% bolnikov je prišlo do odgovora z zmanjšanjem števila transfuzij, 67% pa jih je postalo neodvisnih od transfuzij. Pri 50% je prišlo do citogenetskega odgovora. Uspešnost zdravljenja so potrdili v fazi 3 preizkušanja, kjer so primerjali odmerka lenalidomida 5 mg in 10 mg s placebom. Odmerek 10 mg se je izkazal za bolj učinkovitega. V raziskavah so dodatno ugotavljali, da lenalidomid ne zveča tveganja za prehod v AML in da imajo bolniki z odgovorom daljše preživetje. Pri MDS s 5q- zato lenalidomid spremeni naravni potek bolezni. V raziskavi so opredelili podskupino bolnikov z dejavniki tveganja kot so starost <65 let, delež blastov v kostnem mozgu >5% in odvisnostjo od transfuzij. Ti bolniki so  imeli večjo verjetnost prehoda v AML. Mutacija TP53 in kompleksen kariotip sta prav tako povezana s prehodom v AML.

Vzrok za nastanek MDS je lahko tudi motnja v delovanju imunskega sistema, ki lahko privede do že omenjenih citopenij in anemije. V primeru, da opravljene preiskave govorijo za tako stanje, lahko zdravimo z antitimocitnim globulinom v kombinaciji s ciklosporinom.

Zdravljenje MDS z velikim tveganjem

Za zdravljenje bolnikov z MDS z velikim tveganjem zadnjih deset let uporabljamo azacitidin. Zdravilo azacitidin vpliva na epigenetske spremembe dednega materiala, posebno na metilacijo DNK. Zdravljenje z azacitidinom podaljša mediano preživetje bolnikov za devet mesecev. Poteka ambulantno v obliki injekcij v podkožje sedem dni v mesecu. Po zdravljenju z azacitidinom ugotavljamo izboljšanje anemije in drugih citopenij v krvni sliki, lahko pa privede tudi do remisije bolezni v kostnem mozgu. Odgovor na zdravljenje dosežemo pri dobri polovici zdravljenih bolnikov. Ko pričnemo zdravljenje z azacitidinom, to poteka doživljenjsko. Najpogostejši sopojavi zdravljenja so lokalne kožne reakcije ter citopenije z možnostjo zapletov z okužbami ali krvavitvami.

Bolnike z MDS z velikim tveganjem, ki potrebujejo obravnavo z intenzivnim citostatičnim zdravljenjem, zdravimo v bolnišnici. Zdravljenje je podobno kot pri AML – s kombinacijo zdravil daunorubicina in citozin-arabinozida. Zdravljenje poteka približno mesec dni, odgovor pa dosežemo pri približno polovici bolnikov. Pri tej skupini bolnikov lahko v primeru razpoložljivosti darovalca kostnega mozga opravimo tudi alogensko presaditev krvotvornih matičnih celic. To zdravljenje je primerno le za manjšo skupino bolnikov, poteka pa s specifičnimi sopojavi in dolgoročnim spremljanjem. Citostatično zdravljenje in presaditev krvotvornih matičnih celic sta edina načina zdravljenja, ki lahko privedeta do dolgoročne remisije.

Zapleti zdravljenja MDS

V poteku MDS in pa različnih zgoraj omenjenih načinov zdravljenja, se srečujemo z nekaterimi skupnimi neželenimi sopojavi. Najpogostejši in najbolj zaskrbljujoč sopojav so okužbe. Glede na pogosto nevtropenijo, ki spremlja tako bolezen kot zdravljenje, je potrebno vsako povišano telesno temperaturo ali mrzlico opredeliti pri osebnem zdravniku ali v službi nujne medicinske pomoči. Temperatura se lahko pojavi pri resnih sistemskih bakterijskih okužbah, ki lahko privedejo do septičnega stanja že po nekaj urah. Drug resen zaplet so krvavitve ob nizkih vrednostih trombocitov. Usodne so lahko krvavitve v glavo in v prebavila. Ob sumu na krvavitev je ravno tako potreben takojšen pregled pri zdravniku. Drugi pogostejši sopojavi so navzea in bruhanje, ki jih zasledimo ob zdravljenju z azacitidinom in drugimi citostatičnimi zdravili, in jih uspešno preprečujemo z antiemetiki.

Novejši pristopi k zdravljenju MDS

V zadnjih letih v hematologiji uvajamo naslednjo generacijo sekveniranja (NGS) v diagnostiki malignih bolezni. Z uporabo NGS ugotovimo specifične mutacije pri MDS, kar nam omogoča uporabo tarčnih molekul za zdravljenje. Odkrili so vsaj 25 mutacij, ki vplivajo na skrajšanje preživetja bolnikov z MDS. Med njimi so najpomembnejše F3B1, IDH2, IDH1, FLT3, TP53 in delež bolnikov z NPM-1. Mutacija SF3B1 je povezana z daljšim preživetjem bolnikov. Mutaciji IDH1 in IDH2 sta mutirani pri 5% in 15% bolnikov z MDS. V raziskavah bolnikov z AML so zdravili z enasidenibom tudi del bolnikov, ki so imeli MDS. Glede na možno učinkovitost molekule potekajo raziskave v kombinaciji z azacitidinom. FLT3 mutacija je redka pri primarnih oblikah MDS, pogosta pa je po odpovedi zdravljenja s hipometilirajočami zdravili. Pri tej skupini bolnikov se je izkazala vzpodbudna kombinacija sorafeniba in azacitidina, proučujejo pa tudi novejše FLT3 inhibitorje. Mutacija TP53 se pojavlja pri 10% MDS, povezana je s predhodnimi citostatičnim zdravljenjem in ima neugoden potek. Tudi zdravljenje s transplantacijo bistveno ne vpliva na neugoden izid. V skupini bolnikov s to mutacijo so uspešno uporabili molekulo APR-246, ki je privedla do odgovora pri skoraj treh četrtinah bolnikov, do popolnega odgovora pri polovici bolnikov, mediano preživetje pa je znašalo 11 mesecev. Molekulo preizkušajo v večji študiji v kombinaciji z azacitidinom. V prihodnosti lahko pričakujemo še več novih tarčnih zdravljenj.

Zaključek

Mielodisplastični sindromi so heterogena skupina bolezni z različnimi poteki. Zdravljenja so ravno tako individualna, odvisna od vrste bolezni in njenega ocenjenega poteka. Ob pojavu novih zdravil v zadnjem obdobju imajo bolniki trenutno najboljše možnosti v zadnjih nekaj desetletjih za izboljšanje kvalitete življenja in podaljšanje preživetja oz. v nekaterih primerih celo ozdravitev MDS.

Literatura

  1. Hellström-Lindberg E, Tobiasson M, Greenberg P. Myelodysplastic syndromes: moving towards personalized management. Haematologica. 2020 Jul;105(7):1765-1779. doi: 10.3324/haematol.2020.248955. Epub 2020 May 21. PMID: 32439724; PMCID: PMC7327628.
  2. Garcia-Manero G, Chien KS, Montalban-Bravo G. Myelodysplastic syndromes: 2021 update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol. 2020 Nov;95(11):1399-1420. doi: 10.1002/ajh.25950. PMID: 32744763.
  3. Kubasch AS, Platzbecker U. Patient stratification in myelodysplastic syndromes: how a puzzle may become a map. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020 Dec 4;2020(1):418-425. doi: 10.1182/hematology.2020000126. PMID: 33275703; PMCID: PMC7727505.
  4. Lenalidomid – povzetek glavnih značilnosti zdravila.