Vloga lenalidomida v zdravljenju diseminiranega plazmocitoma

V zadnjih letih je na področju zdravljenja diseminiranega plazmocitoma (DP) prišlo do hitrega razvoja. Do pred kratkim smo imeli možnost zdravljenja s peščico zdravil in avtologno presaditvijo krvotvornih matičnih celic (PKMC). Danes pa imamo na razpolago številna nova zdravila z različnimi oprijemališči delovanja, nove generacije zdravil ter nove kombinacije treh in štirih zdravil, kar je ob obstoječih zdravljenjih pomembno izboljšalo nadzor nad boleznijo, podaljšalo čas do napredovanja bolezni in podaljšalo preživetje bolnikov.

DP se prezentira s klasičnimi simptomi in znaki. Ob sumu na primarni ravni za najhitrejšo opredelitev pri bolniku določimo proteinogram in proste lahke verige. Bolnika napotimo z napotnico zelo hitro k hematologu. Hematološke preiskave opravimo najpogosteje ambulantno: hemogram, diferencialno krvno sliko, razširjene biokemijske preiskave, po potrebi ponovimo proteinogram in proste lahke verige, beta2 mikroglobulin, punkcijo kostnega mozga, pretočno citometrijo, FISH in citogenetiko. Opravimo slikanje skeleta z RTG - plazmocitomska serija, v zadnjem obdobju pa praviloma CT celotnega telesa oz. pri prizadetosti hrbtenice MRI celotne hrbtenice. Po prejetju izsledkov preiskav lahko določimo vrsto DP in potek bolezni. V zgodnji obliki se plazmacelične diskrazije (PCD), med katere spada DP, pojavijo kot monoklonski imunoglobulin nedoločenega pomena in tleči plazmocitom. Obe imata v času tendenco napredovanja do DP. Ob heterogeni klinični sliki moramo misliti na redke prezentacije PCD: sistemska amiloidoza, sindrom POEMS, bolezen odlaganja verig. Obstajajo še druge redke podvrste PCD. Potek bolezni ocenimo glede na stadij po Revised International Stagin System – R-ISS. Ta ob uveljavljenih laboratorijskih preiskavah dodaja kot prognostični dejavnik še aktivnost LDH in izsledke FISH/citogenetike. Med neugodne citogenetske spremembe prištevamo t(4;14), del(17p), spremembo 1q21. Glede na potek bolezni bolnike razdelimo v tri prognostične skupine s celokupnim petletnim preživetjem 82%, 62% in 40%. Bolnike po zaključenih hematoloških preiskavah ocenimo glede na zmožnost zdravljenja s presaditvijo krvotvornih matičnih celic (PKMC). Ocena temelji na splošnem stanju bolnika, pridruženih boleznih in sposobnosti ključnih organskih sistemov za PKMC. 

Zdravljenje bolnikov z novoodkritim DP, ki niso primerni za presaditev

Večina novoodkritih bolnikov z DP spada v to skupino, saj je mediana starost ob ugotovitvi bolezni 72 let. Najpogostejši prvi izbor zdravljenja bolnikov neprimernih za PKMC je bila do pred kratkim kombinacija bortezomiba, melfalana in metilprednizolona (VMP), ki pa je postala še bolj učinkovita z dodatkom daratumomaba (D-VMP). Čas do napredovanja DP je pri zdravljenju z D-VMP dvakrat daljši, tako da je ta način zdravljenja danes prva izbira v tej populaciji bolnikov. V kolikor imajo bolniki kontraindikacije za zdravljenje z bortezomibom ali melfalanom oz. razvijejo sopojave, lahko uporabimo kot prvo zdravljenje kombinacijo lenalidomida in deksametazona (Rd), tudi v kombinaciji z daratumumabom (DRd). Kombinacija DRd je bolj učinkovita od D-VMP. Obetavno prihajajoče zdravljenje je tudi kombinacija bortezomiba, lenalidomida in deksamtazona (VRd). Včasih uporabimo kombinacijo zdravil VTd/VCd kot pri bolnikih, ki gredo v program PKMC. Redko se poslužujemo manj učinkovitih zdravljenja kot je npr. MPT.

Zdravljenje bolnikov z novoodkritim DP, ki so primerni za PKMC

Prvi izbor zdravil za indukcijo pri novoodkritih bolnikih z DP pred avtologno PKMC je kombinacija bortezomiba, talidomida in deksametazona (VTd). S kombinacijo dosežemo pri bolnikih v 90% odgovor in pri >70% popoln odgovor pred PKMC. V kolikor imajo bolniki kontraindikacije za talidomid oz. razvijejo zaplete, uporabimo kombinacijo bortezomiba, ciklofosfamida in deksametazona (VCd). Indukcijskega zdravljenja s kombinacijo lenalidomida, npr. VRd, zaenkrat ne uporabljamo. Lenalidomid vpliva na matično celico v kostnem mozgu in lahko oteži mobilizacijo. Bolnike pred PKMC zdravimo s 3-4 krogi. V vmesnem obdobju opravijo ustrezne preiskave pred PKMC, nato pa jih napotimo na razgovor, mobilizacijo in zbiranje krvotvornih matičnih celic. Tudi v tej populaciji bolnikov bomo verjetno v indukciji dodali še daratumumab. Kombinacija D-VTd v indukciji s konsolidacijo po PKMC je med najbolj učinkovitimi pristopi z visokim doseženim deležem remisij in pomembno daljšim ocenjenim časom do napredovanja v primerjavi s standardno indukcijo, 93% napram 85% po 18 mesecih. VRd samostojno ali v kombinaciji z dratumumabom (D-VRd) je obetajoč način zdravljenja, ki se ga nadejamo v prihodnosti, in je primeren za bolnike z velikim tveganjem.

Konsolidacija in vzdrževanje

Številne raziskave so pokazale, da dodatni krogi zdravljenja kot konsolidacija izboljšajo globino odgovora. Obenem pa ob novih zdravilih na tržišču z veliko možnosti nadaljnjega zdravljenja ni dovolj dokazov, da bi konsolidacijo izvajali rutinsko. Vzdrževanje se v populaciji starejših bolnikov ni pokazalo dobrobiti v podaljšanju preživetja. Pri mlajših bolnikih po PKMC se je vzdrževanje z imidi izkazalo za učinkovito v podaljšanju časa do napredovanja DP. Praviloma je standard za vzdrževanje lenalidomid, ki lahko čas do napredovanja podaljša za dve leti. Glede na citogenetske spremembe ob ugotovitvi bolezni se lahko odločimo tudi za vzdrževanje z bortezomibom pri neugodnem poteku DP. Podatki raziskav kažejo tudi na učinkovitost ixazomiba v vzdrževanju, kar bomo imeli na voljo v prihodnosti.

Zdravljenje ponovitve DP

Pri ponovitvi DP se soočamo s številnimi dejavniki glede izbire zdravljenja. Upoštevati moramo lastnosti bolnika, vrste predhodnega zdravljenja, sopojavov, število predhodnih zdravljenj, vrsto ponovitve, možnostih ambulantnega zdravljenja ali v dnevnem hospitalu… Na srečo lahko v zadnjem obdobju izbiramo med številnimi zdravili. Praviloma tudi pri drugem in višjem zdravljenju uporabljamo trojno kombinacijo zdravil. Glede na prvo zdravljenje, ki pri večini bolnikov bolnikov vsebuje bortezomib, se pri drugem zdravljenju odločimo za kombinacije zdravil, ki vsebujejo lenalidomid. Izbiramo lahko med kombinacijami dartumumab/lenalidomid/deksametazon (DRd), karfilzomib/lenalidomid/deksametazon (KRd), iksazomib/lenalidmid/deksametazon (IRd) in daratumumab/bortezomib/deksametazon (DVd). Kombinacija DRd omogoča mediano preživetje brez napredovanja bolezni 45 mesecev. Kombinacija zdravljenja s karfilzomibom vodi do hitrega odgovora, z iksazomibom pa ne zahteva obiskov v dnevni bolnišnici. Pri izbiri se odločamo tudi z upoštevanjem sopojavov posameznega zdravila. Zdravljenje je mogoče tudi s kombinacijo dveh zdravil, vendar je učinkovitost manjša. Vedno poskušamo ob ponovitvi v zdravljenje uvrstiti drugo PKMC. Ta je učinkovita, če je po prvi PKMC do relapsa preteklo vsaj dve leti. Ob višjih ponovitvah DP lahko uporabimo eno od zgoraj omenjenih kombinacij, ki je bolnik še ni prejemal. Uspešno pa uporabljamo tudi kombinacijo pomalidomida, ciklofosfamida in deksametazons (PCd). Zdravljenje s panobinostatom izvajamo redko. Prihajajo pa monoklonski protitelesi elotuzuma in isatuximab, CAR-T celične terapije, selinexor, biklonalna protitelesa in drugi, ki bodo dodatno izboljšali izglede bolnikov z višjo ponovitvijo DP.

Podporno zdravljenje

Pri vseh bolnikih z DP v odsotnosti kontraindikacij (sanirano zobovje) zdravimo z bifosfonatom, običajno zolendronsko kislino. Ob citopenijah se lahko poslužujemo rastnih dejavnikov, najpogosteje epoetina. Preprečevanje reaktivacije VZV izvajamo z valaciklovirjem. Vsem bolnikom priporočamo cepljenje proti influenci in pnevmokoku.

Lenalidomid in diseminirani plazmoitom

Lenalidomid uporabljamo v zdravljenju DP za sledeče indikacije:

- v kombinaciji z deksametazonom za zdravljenje DP pri odraslih bolnikih, ki so predhodno prejemali vsaj eno zdravljenje.

- v kombinirani terapiji za zdravljenje odraslih bolnikov s predhodno nezdravljenim DP, ki niso primerni za presaditev.

- v monoterapiji za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnikov z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, pri katerih je bila opravljena avtologna presaditev matičnih celic

Bolniki z DP in enim predhodnim zdravljenjem

Pri bolnikih z DP in vsaj enim predhodnim zdravljenjem predpišemo lenalidomid v odmerku 25 mg dnevno od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih krogih zdravljenja. Priporočeni odmerek deksametazona je 40 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 4. dne, od 9. do 12. dne in od 17. do 20. dne v 28-dnevnih krogih v prvih štirih krogih zdravljenja, nato pa 40 mg enkrat na dan od 1. do 4. dne vsakih 28 dni.

Bolniki z DP, ki niso primerni za PKMC

Pri bolnikih, ki niso primerni za PKMC lenalidomid uporabljamo v priporočenem začetnem odmerku 10 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih krogih do 9 krogov. Ob tem melfalan 0,18 mg/kg peroralno od 1. do 4. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih krogih in prednizon 2 mg/kg peroralno od 1. do 4. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih krogih. Bolniki, ki dokončajo 9 krogov ali ki niso sposobni dokončati kombiniranega zdravljenja zaradi neprenašanja zdravila, se zdravijo z monoterapijo z lenalidomidom, in sicer 10 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih krogih, ki ga prejemajo do napredovanja bolezni.

Bolniki z DP in vzdrževalnim zdravljenjem po PKMC

V kolikor je pri bolnikih DP po PKMC brez znakov napredovanja in delovanje presadka primerno (običajno vsaj tri mesece po PKMC), lahko pričnemo z vzdrževalnim zdravljenjem. Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 10 mg peroralno enkrat na dan neprekinjeno (od 1. do 28. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih krogih) do napredovanja bolezni ali neprenešanja zdravila. Po treh krogih vzdrževalnega zdravljenja z lenalidomidom se lahko odmerek zveča na 15 mg peroralno enkrat na dan v kolikor ni sopojavov.

Pri uvajanju lenalidomida smo v krvni sliki pozorni na stopnjo citopenije. Zdravilo lahko uvedemo, če se število nevtrofilcev oz. trombocitov giblje v območju blage nevtropenije ali zmerne trombopenije. Pri hujši stopnjah citopenij je zdravljenje načeloma kontraindicirano, vendar se na podlagi izkušenj odločamo individualno. V kolikor pride med zdravljenjem do poslabšanja citopenije v območje hude nevtropenije oz. trombopenije zdravljenje začasno prekinemo do poprave krvne slike. Če se citopenije ponavljajo, odmerek lenalidomida znižamo po navodili v SMPC za vsako indikacijo posebej.

Ker se lenlidomid izloča pretežno preko ledvic, je ob okvari ledvic potrebna prilagoditev odmerka. Prilagajanje začnemo pri očistku kreatinina <50 ml/min z odmerkom 10 mg dnevno, ki ga postopno znižujemo do 5 mg dnevno pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic na hemodializi. Pri okvari jeter odmerka lenalidomida ni potrebno prilagajati.

Lenalidmomid spada v skupino imidov, od katerih uporabljamo pri zdravljenju DP še talidomid in pomalidomid. Za vsa zdravila velja, da so teratogena in povzročajo hude, smrtno nevarne okvare ploda. Nevarnost ni samo pri ženskah, ampak tudi pri moških, ker je lenalidomid prisoten v semenski tekočini. Vse ženske in moški v rodni dobi morajo poskrbeti za učinkovito kontracepcijo. Po potrebi jih napotimo k ustreznemu specialistu. Pred uvedbo lenalidomida je potrebno pri ženskah v rodni dobi opravit test nosečnosti.

Pomemben zaplet pri bolnikih, ki prejemajo lenalidomid, je arterijski ali venski trombotični dogodek, npr. miokardni infarkt, pljučna embolija, periferna venska tromboza. Dodatno tveganje za zaplete predstavljajo sočasno zdravljenje z deksametazonom, eritropoetinom, hormonska kontracepcija in dejavniki za kardiovaskularne bolezni, ki niso urejeni. V primeru trombotičnega zapleta bolnike zdravimo po doktrini in uvedemo antiagregacijsko ali antikoagulacijsko zdravljenje. Preprečevanje trombotičnih zapletov izvajamo ob času uvedbe lenalidomida. Pri bolnikih z nizkim tveganjem za zaplet ob odsotnosti kontraindikacije uvedemo acetilsalicilno kislino, pri bolnikih z visokim tveganjem pa nizkomolekularni heparin v profilaktičnem odmerku.

Za lenalidomid se izvaja dodatno spremljanje varnosti, zato je ob pojavu neželenega učinka potrebno le tega poročati. 

Zdravljenje DP je danes uspešnejše kot kadarkoli v zgodovini bolezni. Imamo številne možnosti zdravil. V osnovi bolnike zdravimo s trojno kombinacijo zdravil. Stebra sta inhibitorji proteasomov in imidi. Pri prvih najpogosteje zdravimo z bortezomibom, med drugimi pa je temelj zdravljenja lenalidomid. Uporabljamo novejše generacije zdravil iz obeh skupin in imunoterapijo z daratumomumabom. Ob tem ima še vedno pri vsaj polovici bolnikov vlogo avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic. V prihodnosti se nadejamo novih tarčnih molekul, biklonalnih protitels in zdravljenja s CAR-T celicami.

 

Literatura

  1. Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, Mateos MV, Zamagni E, Avet-Loiseau H, Hajek R, Dimopoulos MA, Ludwig H, Einsele H, Zweegman S, Facon T, Cavo M, Terpos E, Goldschmidt H, Attal M, Buske C; ESMO Guidelines Committee. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv52-iv61. doi: 10.1093/annonc/mdx096. PMID: 28453614.
  2. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2020 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2020 May;95(5):548-567. doi: 10.1002/ajh.25791. PMID: 32212178.
  3. Lenalidomid Teva– povzetek glavnih značilnosti zdravila